Sintomi, effetti e trattamento della Menopausa. È un evento fisiologico ma poche donne riescono a viverla come tale: la menopausa, con tutti i suoi cambiamenti può cogliere impreparate.

Compare mediamente verso i 50 anni, è la cessazione del ciclo mestruale accompagnata spesso da vampate di calore, depressione, disturbi del sonno, oltre a cambiamenti meno evidenti come modificazioni cardiologiche e delle ossa. Gli ormoni prodotti durante il periodo fertile femminile sono gli estrogeni prodotti in gran parte dalle cellule della granulosa, il progesterone, prodotto principalmente dal corpo luteo e gli androgeni, prodotti in piccole quantità dalle cellule della teca interna. La produzione di estrogeni da parte dell’ovaio è sotto il controllo degli ormoni gonadotropi ipofisari Fsh ed Lh, secrezione a sua volta regolata dall’ipotalamo tramite rilascio dell’ormone rilasciante le gonadotropine. L’Fsh ha il compito di stimolare nell’ovaio lo sviluppo dei follicoli, in particolare delle cellule della granulosa, mentre l’Lh stimola anch’esso la produzione di estrogeni da parte della cellule della granulosa, ma il suo bersaglio principale sono le cellule della teca, che attivate producono androgeni. Esiste un meccanismo di feedback che regola la produzione ormonale, infatti, una diminuita quantità di estrogeni circolanti attiva la produzione di Fsh ed Lh, mentre un loro aumento ne inibisce la produzione. Durante la menopausa si ha un graduale arresto del ciclo mestruale che corrisponde a livello ovarico a un esaurimento degli ovuli suscettibili a maturazione, si riduce la produzione di estrogeni, per il meccanismo di controllo accennato prima aumenta (anche di dieci volte) la concentrazione di Fsh ed Lh. Gli estrogeni e i progestinici prodotti si riducono, al contrario del testosterone (che si riduce solo di poco perché viene prodotto dal surrene); gli androgeni invece vengono convertiti in estrogeni a livello periferico. A parte la progressiva scomparsa del ciclo mestruale, cosa che è comune a tutte le donne in menopausa, gli altri sintomi hanno una grossa variabilità individuale sia nella comparsa sia nell’intensità. Nel 75% delle donne circa compaiono vampate di calore e sudorazione, la pelle, specialmente quella del viso e del collo diventano calde e rosse, la durata è da pochi secondi a cinque minuti. I cambiamenti psicologici più frequenti sono irritabilità, insonnia o disturbi del sonno, ansia, nervosismo, depressione, quest’ultima si pensa a causa della diminuita concentrazione di estradiolo. Insorgono anche modificazioni cutanee quali assottigliamento di epidermide e derma, con conseguente cute meno elastica e meno idratata, aumento delle rughe e prurito; a livello sessuale compare una diminuzione del desiderio sessuale, con aumento
della difficoltà nei rapporti a causa dell’assottigliamento della mucosa vaginale e vulvare, modificazioni della flora batterica, secchezza vaginale. Con la menopausa si perde anche il vantaggio che si aveva sugli uomini nei riguardi delle malattie cardiovascolari, se infatti prima della menopausa il rapporto era 1:5 (una donna per cinque uomini), le differenze tendono via via a diminuire fino ad avere pari incidenza verso i 70 anni. Anche questo cambiamento è dovuta alla diminuita produzione di estrogeni, che comporta una serie di cambiamenti quali riduzione dei livelli di colesterolo Hdl, dislipidemia, ipertensione, diabete, ipertrigliceridemia, aumento del peso corporeo, fattori che insieme costituiscono la sindrome metabolica e che predispongono all’insorgenza di malattie cardiovascolari. Altro cambiamento importante che avviene nel corpo della donna in menopausa è l’aumentato rischio di osteoporosi, maggiore per donne magre (con ossa piccole) e bianche, fumatrici, bevitori di alcolici, sedentarie e in terapia con cortisonici o levotiroxina. Uno studio, pubblicato sulla rivista Menopause, mette in luce che l’assunzione di calcio in menopausa, specialmente se elevata, può avere effetti favorevoli sia sull’osteoporosi sia nel prevenire la sindrome metabolica.

Davanti a quest’ondata di sintomi e pericoli e utile e auspicabile una terapia? Che terapie ci sono in commercio?

Terapia ormonale sostitutiva

L’utilizzo della terapia ormonale sostitutiva in menopausa è un po’ controverso. Alcuni la demonizzano, altri la esaltano, come sempre bisogna valutare il rapporto rischio/beneficio, per questo è importante rivolgersi a uno specialista che valuterà, caso per caso, la necessità o meno della terapia. La Tos si basa sulla somministrazione di estrogeni da soli o una combinazione estroprogestinica. Questa terapia è efficace per alleviare le vampate di calore e i risvegli notturni che causano, inoltre, risulta efficace nel contrastare i fastidi ginecologici associati alla menopausa; sembra anche efficace nel prevenire osteoporosi e fratture ossee, anche se per questa finalità sono da preferire altre terapie, come per esempio i bisfosfonati. I pericoli della Tos sono un aumentato rischio di trombosi venosa (2 casi in più su 1000 donne all’anno), dopo un anno di trattamento un aumento dell’incidenza di ictus (1 caso in più su 1000 donne all’anno), dopo 4 anni di trattamento un aumento dell’incidenza di tumore al seno (1 caso in più su 1000 donne all’anno). D’altra parte, i vantaggi sono una diminuzione del rischio di fratture ossee e una diminuzione dell’incidenza di tumore colon rettale. Per quanto riguarda l’effetto della tos su malattie cardiovascolari come l’infarto, l’effetto sembra che sia non significativo, cioè né previene né aumenta il rischio. La Tos è disponibile sotto forma di pillole, cerotti, gel cutanei e creme vaginali. Il rischio di neoplasia all’endometrio è minore se alla terapia con estrogeno viene associato un progestinico.

SEEMs (modulatori selettivi degli enzimi degli estrogeni ) Hanno come bersagli l’enzima aromatasi, che converte gli ormoni androgeni in estrogeni.
SERMs (modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni) Sono molecole che possono agire sia come agonisti che come antagonisti degli estrogeni.
Bisfosfonati Sembra da diversi studi, che più calcio si accumuli in gioventù, minori siano le probabilità di sviluppare osteoporosi durante la vecchiaia. Anche se densità dell’osso e resistenza possono aumentare fino ai 30 anni, la percentuale di calcio depositata è maggiore
nell’adolescenza (a 18 anni è il 95% del picco), nonostante questo è molto importante assumere calcio in menopausa (periodo della vita in cui il fabbisogno di questo minerale risulta aumentato) associato alla vitamina D, che favorisce il riassorbimento di calcio a livello renale e i processi di mineralizzazione dell’osso. I bisfosfonati (alendronato, clodronato ecc.), si legano all’idrossiapatite presente sulla superficie delle ossa, inibendo l’attività degli osteoclasti e a oggi sono la terapia di prima scelta per l’osteoporosi. Gli effetti collaterali della terapia sono disturbi gastrointestinali, infiammazione dell’esofago, disturbi oculari.

Fonti
La terapia con bifosfonati, www.myeloma.org
Terapia ormonale della menopausa, opuscolo realizzato dal Servizio Sanitario Regionale dell’Emilia Romagna
www.saperidoc.it, www.msd-italia.it

Alleviare i sintomi della menopausa con gli integratori

Negli anni è aumentato l’interesse per rimedi che possano mitigare alcuni dei sintomi più gravi della menopausa senza gli effetti collaterali della terapia sostitutiva.

Da alcuni decenni, l’idea dominante sulla menopausa è stata che essa sia una malattia da deficit ormonale da prevenire tramite somministrazione di ormoni esogeni. Questa concezione è stata messa in crisi quando furono pubblicati i primi studi (Rossouw et al 2002; Steinauer et al 2003) che hanno mostrato come la terapia sostitutiva combinata aumenti il rischio di infarto del miocardio, ictus, tromboembolismo, cancro alla mammella, demenza e incontinenza urinaria. È entrata in crisi anche l’idea che la terapia sostitutiva sia un intervento preventivo. Al giorno d’oggi, essa è intesa come un intervento limitato a 4 anni di durata. Di conseguenza è aumentato l’interesse per rimedi che non abbiano gli effetti collaterali della terapia sostitutiva e che possano mitigare alcuni dei sintomi più gravi. Tra queste le più studiate sono certamente le piante a base di fitoestrogeni e quelle che vantano un’azione sintomatica.

Piante a fitoestrogeni

Da quando i primi dati epidemiologici hanno mostrato una riduzione di certi disturbi nella menopausa in popolazioni con alimentazione ricca in derivati della soia, gli studi si sono concentrati su questa e altre piante ricche in fitoestrogeni.* I fitoestrogeni sono composti non steroidei che, grazie alla presenza di un anello fenolico, possono legarsi ai recettori estrogenici (con attività da 100 a 10.000 volte minore degli estrogeni) e quindi influenzare l’attività estrogenica a vari livelli di intensità. La loro attività è simile a quella dei SERM (modulatori selettivi dei recettori estrogenici) (Glazier, Bowman 2001) nel senso che esercitano attività estrogenica o antiestrogenica a seconda del tessuto interessato e del livello generale degli estrogeni endogeni. Nelle donne in premenopausa con normali livelli di estrogeno, essi mostrano attività antiestrogenica dato che possono competere potentemente con gli estrogeni endogeni; in donne in postmenopausa con bassi livelli di estrogeni essi agiscono come deboli estrogeni. Non sono una classe chimica omogenea, ma comprendono isoflavoni, flavonoidi, stilbeni e lignani. Gli isoflavoni estrogenici, che includono daidzeina, genisteina e le loro glicosidi, si trovano soprattutto nelle Leguminose. I semi di lino sono invece la fonte più ricca di lignani estrogenici come enterodiolo e enterolattone, formati dall’azione batterica dal precursore secoisolariciresinolo diglucoside.

Fitoestrogeni

Esaminiamo in breve, ma separatamente, la supplementazione alimentare con la soia, gli isoflavoni e la genisteina. Gli studi finora eseguiti sono stati sempre molto eterogenei, ma sembra comunque che il consumo di soia, anche da parte di donne caucasiche, sostituendo 25 grammi di proteine animali con altrettanti grammi di proteine di soia, e protratta per un tempo abbastanza breve (8 settimane), sia in grado di ridurre i sintomi della menopausa, in particolare le vampate (1). Una review sistematica e una meta-analisi mostra, in effetti, come la grande eterogeneità degli studi impedisca di trarne giudizi conclusivi, sebbene sia possibile dimostrare una tendenza significativa a favore dell’utilizzo della soia (2). Passando agli isoflavoni veri e propri, questi hanno mostrato una certa utilità sia nel diminuire i vari sintomi della menopausa, sia nel migliorare o mantenere la densità della massa ossea. Per quello che riguarda i vari sintomi, da segnalare il miglioramento anche dell’insonnia in un gruppo di donne supplementate con 80 mg di isoflavoni per 4 mesi rispetto al gruppo di controllo, risultati monitorati tramite polisonnografia (3). Nel caso dell’influenza sulla massa ossea, diverse meta-analisi e studi mostrano risultati differenti. In quella realizzata da ricercatori giapponesi, sono stati inclusi studi randomizzati con consumo medio di 82 mg di isoflavoni per 6-12 mesi, con i seguenti risultati: aumento significativo della densità ossea della colonna vertebrale (p=0,002), seppure con differenti risultati in base a durata (da 6 a 12 mesi, razza, condizioni iniziali di osteopenia o osteoporosi). Non ci sono stati, invece, risultati significativi per quello che riguarda femore, anca e trocantere (4). Per quello che riguarda la genisteina da sola, citiamo due studi italiani. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su un numero significativo di donne in postmenopausa (n=389). Un gruppo è stato supplementato, per 2 anni, con 54 mg di genisteina. A questo e al gruppo placebo è stata aggiunta una supplementazione di calcio e vitamina D. L’obiettivo principale era la valutazione della densità ossea della colonna e del collo del femore. Al termine dei 24 mesi, la densità ossea è aumentata nel gruppo supplementato con genisteina (P < 0,001). Dal punto di vista laboratoristico, la genisteina ha aumentato i livelli della fosfatasi alcalina ossea e dell’IGF-1 (fattore di crescita simil-insulinico) (5). Lo stesso gruppo di ricercatori, utilizzando il medesimo studio, ha valutato anche gli effetti della genisteina sui fattori di rischio cardiovascolare. In questo caso i principali valori di laboratorio presi in considerazione sono stati: fibrinogeno, F2-isoprostani, varie molecole solubili di adesione (ICAM-1, VCAM-1). Rispetto al placebo tutti questi valori sono diminuiti, indicando una protezione della genisteina su alcuni markers del rischio cardiovascolare (6).

Calcio e vitamina D
Per quello che riguarda il mantenimento della densità minerale ossea, ormai moltissimi studi hanno mostrato come un’assunzione di calcio e vitamina D, tramite la dieta o una supplementazione, siano in grado di offrire un’adeguata protezione. Per la vitamina D, va ricordato che questa risulta utile solo se si assumono adeguate quantità di calcio, in quanto il suo ruolo principale è migliorare l’assorbimento intestinale del calcio.
Molto meno si sa sugli effetti della vitamina D (e calcio) sull’apparato cardiovascolare. Si conosce, per esempio, che individui con calcificazioni vascolari o valvolari sono a maggior rischio per eventi coronarici, ma non si sa se l’assunzione di tali integratori può peggiorare la situazione. In un ampio studio su donne in postmenopausa (36.282 donne tra i 50 e i 79 anni) condotto in 40 cliniche, è stata usata una supplementazione di 500 mg di calcio carbonato e 200 UI di vitamina D due volte al giorno o un placebo. I gruppi sono stati seguiti per 7 anni. In questo periodo di tempo, un infarto o una morte per evento cardiaco sono stati notati in 499 donne assegnati al gruppo con supplementazione, e 475 nel gruppo con placebo. Terminate le statistiche, gli autori hanno concluso che questa supplementazione non aumenta né diminuisce i rischi coronarici o cerebrovascolari in donne in postmenopausa in buona salute (7). Una review del 2009 ha cercato di delucidare i meccanismi di interazione tra vitamina D e salute cardiovascolare. Dati epidemiologici sembrerebbero indicare che un’ipovitaminosi della D sia legata a maggiori rischi cardiaci, sebbene tale legame potrebbe non essere l’unico a spiegare tale maggiore rischio.
Dal punto di vista fisiologico, sembra che la vitamina D inibisca la proliferazione dei cardiomioblasti e promuova la formazione dei cardiomiotubi; sembra inoltre che attenui le disfunzioni del ventricolo sinistro.
Le conclusioni sono che una ipovitaminosi della Vit. D sia un fattore indipendente di rischio nella mortalità cardiaca (8).

Acidi grassi omega-3
È nota la loro azione positiva sui livelli di trigliceridi e le varie frazioni del colesterolo. Vari studi hanno quindi cercato di verificare eventuali riduzioni del rischio cardiovascolare. Secondo uno studio americano, gli omega-3 hanno effetti benefici su tutti i tipi di rischio: malattie coronariche, infarto del miocardio, e morte cardiaca improvvisa. Tale protezione può essere ottenuta con un consumo medio giornaliero di pesce tra i 25 e 57 grammi, equivalente a una sola porzione di pesce a settimana. Anche il consumo minore porta comunque a dei benefici, sebbene più ridotti (9). Per quello che riguarda la supplementazione, pazienti a rischio cardiovascolare dovrebbero assumere almeno 1 grammo al giorno di omega-3, mentre per persone sane tale consumo potrebbe scendere a 250-500 mg al giorno. Una meta-analisi  concentrata su pazienti ad alto rischio, pur mettendo in evidenza la grande disparità di studi, conclude che il consumo di omega-3 potrebbe portare a una modesta riduzione della mortalità cardiaca (10).

Omocisteina e marker dell’infiammazione
L’omocisteina, un composto che si può formare a partire dalla metionina in particolari carenze di vitamine del gruppo B, viene oggi considerato un importante marker del rischio cardiovascolare. Ricercatori italiani hanno valutato la supplementazione dell’acido folico su donne in postmenopausa per ridurre la produzione di omocisteina, sostanza che danneggia l’endotelio vascolare. Usando alti dosaggi di acido folico (7,5 mg/die), su gruppi di donne in postmenopausa e confrontando i risultati con un gruppo trattato con placebo, si è visto che la somministrazione di acido folico diminuisce significativamente le concentrazioni di omocisteina (P < 0,01). Tale supplementazione ha migliorato anche altri parametri considerati a rischio, quali i livelli glicemici (P < 0,05) e i livelli delle frazioni colesterolemiche HDL e LDL (P < 0,03) (11, 12, 13). Per quello che riguarda il controllo dei vari marker infiammatori tramite l’alimentazione, interessante risulta l’uso dei frutti oleaginosi, in particolare delle noci: grazie alla particolare concentrazioni di nutrienti quali fibre, omega-3, minerali e fattori antiossidanti, sono risultate particolarmente utili per diminuire diversi marker infiammatori, quali la proteina C reattiva, l’interleuchina-6, e molecole di adesione vascolare (ICAM-1 e VCAM-1), nonché le LDL ossidate (14, 15).

Lino, Linum usitatissimum
I semi di lino contengono molti fitoestrogeni della classe dei lignani (oltre ad acidi grassi essenziali omega-3), e secondo alcuni studi preliminari la dose di 40 g/die ha un effetto significativo sui sintomi della menopausa (Lemay et al 2002) oltre che essere una alternativa più salutare rispetto ad altri grassi. In altri studi però l’assunzione della stessa quantità di semi di lino non ha mostrato nessuna differenza dall’assunzione di germe di grano (Dodin et al 2005) e non ha modificato i livelli dei marcatori del metabolismo osseo in donne postmenopausa (Lucas et al 2002). Posologia: 40 g/die di semi.

Cimicifuga, Actea racemosa
In due review cliniche (Liske 1998; Mahady 2005) gli autori concludono che la pianta è efficace per il trattamento di depressione, amnesia a breve termine, tinnito, nervosismo, insonnia, affaticamento, con buona tollerabilità e basso rischio di effetti collaterali. Uebelhack (Uebelhack, et al 2006) studia invece una combinazione di cimicifuga e Iperico nel trattamento dei sintomi del climalterio, e mostra come la combinazione sia superiore al placebo nell’alleviare i sintomi, compresi quelli di tipo psicologico. Uno studio osservazionale (Briese et al 2007) ha mostrato l’efficacia della cimicifuga, da sola o in combinazione con iperico, per mitigare i sintomi psicologici. Uno studio (Wuttke et al 2006) mostra che l’assunzione da parte di donne in post menopausa di 40 mg/die di un estratto specifico aumenta i livelli di un marker della crescita ossea, ma non è ancora chiaro se a questo aumento corrisponda un aumento della densità ossea o una riduzione del rischio di fratture. L’estratto potrebbe agire riducendo livelli di LH e sull’ipotalamo, senza una attività estrogenica diretta, ma con attività di fito-SERM e/o interagendo con i recettori per la serotonina. I dati clinici indicano che la cimicifuga è sicura, e che il rischio di epatotossicità è stato grandemente esagerato.

*[Studi epidemiologici hanno confermato che le donne asiatiche in menopausa hanno una incidenza ridotta di osteoporosi e fratture (solo il 10%) rispetto alle donne americane ed europee. Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che la differenza in sintomi fosse dovuta al maggior consumo di soia in Asia (Glazier, Bowman 2001) ma non è chiaro se il legame sia con i fitoestrogeni. In effetti vi sono dati clinici interessanti, anche se non sufficienti, sull’azione positiva delle proteine della soia (e degli isoflavoni) sulla densità ossea, e sui marcatori biochimici in donne in menopausa e dosi tra gli 80 e i 90 mg/die di isoflavoni sono risultati efficaci (Sugimoto, Yamaguchi 2000; Gaio, Yamaguchi 1999). Nelle donne in premenopausa invece il consumo di soia non è stato clinicamente efficace (Mei et al 2001) ma in qualche caso ha modificato i livelli dei marcatori biochimici legati alla crescita ossea ed ha migliorato l’assorbimento di calcio (Zittermann et al 2004). Esistono però anche degli studi negativi (Gallagher et al 2004; Kreijkamp-Kaspers, et al 2004) ed è stato notato che dosi di 50 mg/die di isoflavoni sono state inefficaci in donne europee e nordamericane, ma efficaci in donne giapponesi e cinesi (Somekawa et al 2001; Ho et al 2001). I risultati ambigui sono stati spiegati in vari modi: elevato effetto placebo, differenze in composizione quantitativa degli isoflavoni (un contenuto minimo di 15 mg di genisteina/die ha dato risultati più omogenei), l’assunzione da fonti alimentari piuttosto che da estratti, i differenti gruppi di età testati, il periodo di tempo dell’assunzione e la concomitanza con i problemi di salute, il profilo ormonale dei soggetti e i differenti tipi di studio utilizzati. È stato proposto anche che un ruolo importante sia rivestito dalla capacità della flora batterica intestinale dei soggetti di convertire un isoflavone (la dadzeina) in Sequolo, un metabolita che sembra in grado di legarsi con i beta recettori per l’estrogeno (Setchell, Clerici 2010) e di influenzare lo status estrogenico della donna (Lampe 2010). Una percentuale maggiore di donne asiatiche (50%) rispetto alle donne nordamericane ed europee (20-30%) risulta buon metabolizzatore e produrrebbe maggiori quantità di S-equolo (Messina 2010), questa differenza sembra che dipenda dalla composizione della flora batterica, a sua volta influenzata dalladieta più o meno ricca in prodotti a base di soia. Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo ha mostrato che l’abilità di una donna di produrre S-equolo dopo l’assunzione di isoflavoni della soia determina una riduzione della sintomatologia climalterica (Jou et al 2008); inoltre la capacità di produrre S-equolo si correla, in due studi clinici controllato con placebo, a una riduzione della perdita in densità ossea (Yoshiko Ishimi 2010; Weaver, Legette 2010). In uno altro studio clinico la supplementazione in S-equolo in donne incapaci di produrlo ha prodotto miglioramenti nella sintomatologia climalterica comparabile a quelli di donne in grado di produrre S-equolo (Takeshi Aso 2010). La posologia è: soia: 20-60 g proteine della soia con 34-76 mg di isoflavoni al giorno; estratti: 50-120 mg/die di isoflavoni; genisteina: 54 mg/die. Vista la natura duale dell’azione dei fitoestrogeni e considerato che in alcuni casi possono agire come stimolanti della proliferazione di tessuti estrogeno-sensibili, è consigliata cautela nell’utilizzo di quantità elevate o molto concentrate di fitoestrogeni in caso di tumore alla mammella (Anon. 2000), in donne che stiano assumendo tamoxifene o altri farmaci usati comunemente dalle donne in menopausa (Huntley 2004; de Lemos 2001; This et al 2001; Jones et al 2002); in particolare è preferibile l’utilizzo di soia nell’alimentazione piuttosto che di estratti concentrati di soia.]

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